Активация SIRT1 защитила двигательные нейроны при боковом амиотрофическом склерозе в культуре клеток независимо от генотипа

Боковой амиотрофический склероз, БАС, это тяжелое нейродегенеративное заболевание, при котором погибают двигательные нейроны, клетки, управляющие мышцами. Поиск лечения осложняет генетическая неоднородность: у разных людей болезнь связана с разными генами, поэтому команде нужен был механизм, общий для разных генотипов, а не лекарство под одну мутацию.

Команда Университета Вуллонгонга и коллег проверила 512 природных соединений на двигательных нейронах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток доноров со спорадическим и семейным БАС. Такие клетки в культуре позволяют проверить защиту нейронов напрямую, без переноса результата на человека.

Лучшими оказались два тетрамера ресвератрола из дерева тропических лесов Папуа-Новой Гвинеи, ватиканол B и (-)-хопеафенол. Оба защитили нейроны от дегенерации и повреждения отростков при разных генотипах и оказались сильнее ресвератрола, известного активатора SIRT1, белка, связанного с регуляцией клеточного стресса и выживания. Наибольший эффект показал (-)-хопеафенол, который в расширенной группе из 14 линий, включавшей 6 линий спорадического БАС, 4 линии семейного БАС с генотипами TARDBP, SOD1 или C9ORF72, 3 линии здоровых контролей и одну линию с CRISPR-исправленным TARDBP, дал широкую нейропротекцию.

(-)-хопеафенол также защитил нейроны от патологической возбудимости, обратив рост натриевых токов и изменения повторяющейся импульсации. Как путь к клиническому применению авторы проверили SRT2104, активатор SIRT1 второго поколения, который, по аннотации, проникает через гематоэнцефалический барьер и переносится людьми. В культуре он защитил от дегенерации отростков и изменений возбудимости и усилил нейропротективные пути при концентрации в три раза ниже, чем у (-)-хопеафенола.

Ограничения определяют новость, а не дополняют ее. Это результат на клетках человека в культуре, а не испытание на животных или людях для (-)-хопеафенола, и аннотация не показывает, что активация SIRT1 замедляет БАС у пациентов. Переносимость SRT2104 у людей, упомянутая в аннотации, это не доказательство эффективности при БАС. Хопеафенол значимо повысил жизнеспособность в 12 из 14 линий, исключения составили sALS3 и control3, а длину нейритов улучшил во всех линиях, кроме control3, поэтому независимость от генотипа не абсолютна. Конфликт интересов в статье не заявлен.