DGLA толкает стареющие клетки к ферроптозу, а здоровые щадит, но это пока клетки, мыши и ассоциации у людей

В журнале Cell вышла работа о том, как жировой обмен решает судьбу поврежденной клетки: останется ли она сенесцентной, то есть перестанет делиться, но продолжит жить и влиять на ткань, или погибнет. Авторы показали, что у сенесцентных клеток в мембранах накапливаются полиненасыщенные жирные кислоты, но одна промежуточная кислота, дигомо-гамма-линоленовая кислота, сокращенно DGLA, при этом снижена. Ферментный дисбаланс, при котором дельта-5-десатураза, кодируемая геном FADS1, работает относительно активнее дельта-6-десатуразы, кодируемой геном FADS2, помогает объяснить это снижение.

Когда DGLA добавляли обратно в культуру, сенесцентные клетки погибали ферроптозом, то есть железозависимой гибелью через перекисное окисление липидов мембран, а нестимулированные контрольные клетки в основном не страдали. Тот же эффект проверяли на клетках, ставших сенесцентными разными способами, включая облучение, истощение при последовательном культивировании и онкогенную активацию, и избирательная токсичность сохранялась именно для DGLA среди проверенных жирных кислот. Авторы связывают этот механизм, в частности, с ферментом ALOX15, хотя отмечают, что в процессе, вероятно, участвуют и другие ферменты.

У старых мышей пероральное введение DGLA снизило маркеры старения клеток и улучшило возрастные функциональные показатели. В жировой ткани уменьшились признаки воспаления и липолиза, в печени у самцов снизились маркеры сенесценции и признаки фиброза, а в крови улучшились показатели функции печени и почек, при этом ответ различался между полами: например, снижение печеночного маркера p21 было значимым у обоих полов, а снижение маркера p16 только у самцов, а улучшение печеночных показателей было выражено у самцов, но не у самок. Сравнение с известным сенолитиком ABT-263 показало неодинаковые эффекты в разных тканях, поэтому речь идет о разных, а не взаимозаменяемых инструментах.

Человеческая часть работы это ассоциация, а не испытание лечения. В исследовании Kuopio Obesity Surgery Study, проспективном наблюдательном исследовании метаболических последствий хирургии ожирения, вариант гена FADS1, связанный с более низкой скоростью превращения DGLA дальше по цепочке, ассоциировался с более низкими маркерами сенесценции в жировой ткани, прежде всего с маркером p21. Такая связь не доказывает, что повышение DGLA у людей очищает ткани от сенесцентных клеток или улучшает здоровье.

Ограничения авторы называют прямо: сенесценция неоднородна и зависит от времени, индуктора и типа клеток, а условия работы не были исчерпывающими, поэтому могут существовать сенесцентные клетки, устойчивые к DGLA. У DGLA есть эффекты помимо индукции ферроптоза, включая индукцию апоптоза и участие в синтезе оксилипинов, поэтому окончательная причинная механистическая связь еще не установлена. Один из авторов, Christopher Wiley, является изобретателем по патентным заявкам, связанным с устранением сенесцентных клеток с помощью DGLA, ингибиторов D5D и других индукторов ферроптоза, и это коммерческая связь, которую читателю стоит учитывать. Работа не дает основания принимать DGLA самостоятельно: это раннее лабораторное и животное исследование, а не одобренная сенолитическая терапия.